Meeuwis gaat na de middelbare school (die hij deels in het Zuid-Limburgse Meerssen heeft doorlopen) studeren in Tilburg. Na een romantisch weekend in Brugge met zijn vriendin Valerie schrijft hij het nummer Het Is Een Nacht. Nadat de vriendengroep in 1994 met dit nummer het eerste AHC-Studentensongfestival wint op de ALSV Quintus in Leiden krijgen zij een platencontract aangeboden van Willem van Schijndel, talentscout en helft van het duo De Deurzakkers. De groep Guus Meeuwis & Vagant (vernoemd naar het café waar Guus vaak optrad) ontstaat als resultante.

In augustus 1995 verschijnt het nummer Het Is Een Nacht op single. Deze wordt Alarmschijf op Radio 538 en komt binnen enkele weken op de eerste plaats van de Nederlandse Top 40, waar het zeven weken blijft staan. In de Mega Top 50 staat het 36 weken genoteerd, waarvan 8 weken op nummer één. Uiteindelijk worden er meer dan een kwart miljoen exemplaren van verkocht. Opvolger Per Spoor behaalt ook de eerste plaats van de Nederlandse hitlijsten en staat vijf weken op de ereplaats van de Mega Top 50. Wanneer in mei 1996 het debuutalbum Verbazing uitgebracht wordt komt dit direct binnen op de eerste plaats van de Album Top 100 en behaalt uiteindelijk een dubbelplatina plaat, wat inhoudt dat er minstens 140.000 exemplaren van verkocht zijn.

Schilderij is het tweede album van Guus Meeuwis & Vagant. Mede dankzij het succes van de eerste single van het album, Ik Tel Tot 3, is de CD al goud bij uitkomen. Tegelijkertijd scoort Antonie Kamerling als Hero, een karakter uit de film All Stars, een nummer 1-hit met het nummer Toen Ik Je Zag, dat geschreven is door Meeuwis. De single 'T Dondert En 'T Bliksemt is eigenlijk het 14e lustrumlied van het Tilburgs Studenten Corps Sint Olof waar de bandleden van Vagant tot dan toe lid van zijn, maar wordt een veelgedraaid feestnummer. Schilderij wordt bekroond met een platina plaat, wat inhoudt dat er minstens 70.000 exemplaren van verkocht zijn.

1 Voor Allen is het derde en tevens laatste album van Guus Meeuwis & Vagant. De eerste single Ze Houdt Gewoon Van Mij verschijnt al in 1999 maar blijft steken in de Tipparade. Toch ontvangt Meeuwis voor de single een Gulden Vedel van De Nederlandse Vereniging van Dansleraren, omdat het nummer dat jaar het meest gedraaid wordt door dansscholen. Het album laat wat langer op zich wachten. Door een cyste op de stembanden bij Meeuwis worden de opnames van het album met ruim een half jaar vertraagd. In maart van 2001 verschijnt het uiteindelijk. Het album wordt geen groot succes en eind 2001 komt er een eind aan het bestaan van de band Guus Meeuwis & Vagant. Meeuwis gaat alleen verder met een nieuw management en een nieuwe platenmaatschappij.

Nadat Guus Meeuwis & Vagant ophoudt te bestaan, maakt Meeuwis in 2004 een nieuw album samen met enkele oude bandgenoten als zijn broer Marc Meeuwis en schrijver/pianist Jan-Willem Rozenboom. Laatstgenoemde schrijft met Meeuwis een geheel nieuw album, simpelweg Guus Meeuwis genaamd. De single Brabant doet het vooral goed in de gelijknamige provincie. In 2007 ontstaat er een idee om het nummer om te dopen tot het officiële volkslied van de provincie Brabant. Er wordt op internet een site geplaatst waar men een petitie kan tekenen. Deze zal aangeboden worden aan de commissaris van de koningin in Noord-Brabant, Hanja Maij-Weggen.

In 2004 brengt Meeuwis de single Hé Zon uit, speciaal geschreven voor de Bart Foundation, waar Meeuwis ambassadeur van is. De stichting is opgericht door familie van de overleden televisiepresentator en BNN-voorzitter Bart de Graaff. Ook toert hij dat jaar onder regie van cabaretier Bavo Galama door Nederland met zijn eerste theatertour In Concert 2004, die later op DVD uitgebracht wordt.

In 2004 brengt Meeuwis zijn eerste "Best Of"-album, getiteld 10 Jaar Levensecht. Het album omvat zijn grootste hits, aangevuld met enkele persoonlijke favorieten en twee nieuwe singles. Het succes van het album heeft Meeuwis ironisch genoeg te danken aan de dood van volkszanger André Hazes. Al eerder nam hij een cover van het nummer Geef Mij Je Angst van Hazes op ter gelegenheid van het zilveren jubileumconcert van Hazes. Na het overlijden van Hazes vraagt zijn vrouw Rachel of Guus het nummer ten gehore wil brengen tijdens de afscheidsplechtigheid in de Amsterdam ArenA. Vlak na de begrafenis van Hazes stijgt het nummer al snel naar de hoogste positie van de Single Top 100 en de Top 40 en daar wordt slim op ingespeeld, 10 Jaar Levensecht volgt spoedig. Het komt Meeuwis op een beschuldiging van lijkenpikkerij te staan, middels een vlijmscherpe persiflage in het satirische TV-programa Kopspijkers. Het album wordt desalniettemin bekroond met een dubbelplatina plaat, wat inhoudt dat er minstens 140.000 exemplaren van verkocht zijn.

Het tweede solo-album van Meeuwis verschijnt in 2005. Op 23, 26 en 27 september staat hij drie keer in een uitverkochte Heineken Music Hall in Amsterdam terwijl hij een maand later begint aan zijn tweede theatertour, Levensecht. Tegelijkertijd komt zijn album Wijzer uit. Eerste single De Weg is een vertaling van het nummer van de Duitse zanger en acteur Herbert Grönemeyer. Het wordt een hit en haalt de top 10. Op 6 februari 2006 krijgt Meeuwis tijdens het Harpen Gala in Bussum een Gouden Harp uitgereikt. Slechts een maand later, op 15 maart van dat jaar, wint zijn single Geef Mij Je Angst een Edison Award. De drie uitverkochte concerten die Meeuwis dat jaar geeft (op 9 t/m 11 juni), zijn verplaatst van de HMH in Amsterdam naar het Philips Stadion in Eindhoven. Tijdens zijn concerten promoot hij zijn nieuwe single Ik Wil Dat Ons Land Juicht, dat hij samen met voetballer Ruud van Nistelrooij speciaal schreef voor het WK Voetbal in Duitsland. Speciale gasten tijdens zijn optredens zijn de Limburgse band Rowwen Hèze en de dan nog onbekende zangeres Dennis. Slechts één dag na het laatste concert zendt SBS 6 het in zijn geheel uit.

Het album wordt bekroond met een platina plaat, wat inhoudt dat er minstens 70.000 exemplaren van verkocht zijn. Deze krijgt hij uitgerekend tegelijkertijd met het nieuws dat zijn DVD In Concert goud is, en zijn CD's Schilderij en 10 Jaar Levensecht platina.

In oktober 2006, vier maanden na zijn concertreeks in het Philips Stadion, maakt het management van Meeuwis bekend dat er een poliep ontdekt is op zijn linkerstemband. De laatste maanden van het jaar moet hij rust houden en worden alle optredens en promotionele activiteiten afgelast . Dat betekent ook een flinke vertraging voor de voorbereidingen van zijn nieuwe album. Begin 2007 wordt hij vast panellid van het programma 'Stenders Late Vermaak', een muziekquiz van Rob Stenders op de later dat jaar opgeheven TV-zender Talpa. In april komt zijn single Tranen gelachen op één binnen in de de hitlijsten, waar het twee weken blijft staan. In juni 2007 volgt opnieuw een reeks van drie concerten in het eerdergenoemde stadion in Eindhoven, genaamd Groots Met Een Zachte G. Eind augustus lanceert hij zijn single Proosten, die ook de eerste derde plaats in de Single Top 100 bereikt. In februari 2008 start zijn derde theatertour en in juni 2008 geeft Guus voor de derde maal een reeks van concerten in het Philips Stadion, ditmaal 4 avonden.

Op 25 mei 2008 krijgt hij van de gemeenteraad van Laarbeek het ereburgerschap van de gemeente toegekend. Guus Meeuwis werd in het klooster in Mariahout geboren en heeft zijn vroege jeugd in dit dorp doorgebracht.